Según explica el científico, pese a que ambas publicaciones abordan temáticas diferentes tienen en común el relevar la importancia de la integración homeostática para mantener el equilibrio de las proteínas. “En Trends in Pharmacology Science nos enfocamos en revisar los aspectos más novedosos en cuanto a tratamientos de enfermedades neurodegenerativas asociados con la manipulación de la autofagia. En el texto, discutimos y comparamos los hallazgos más recientes sobre drogas o terapia génica cuyo fin es aumentar la autofagia en este tipo de patologías, pero también exponemos los posibles problemas. Y es que en algunas enfermedades incrementar la autofagia podría ser contraproducente porque en esos casos este mecanismo está alterado, por lo que si se estimula se va a generar un mal mayor”. Este análisis concuerda con los avances publicados durante julio en la revista Autophagy, donde dio a conocer los resultados de la manipulación de la autofagia en modelos de Esclerosis Lateral Amiotrófica, gracias a los cuales concluyó que “como la mayoría de los procesos fundamentales de la célula, éste tiene que ver con un balance; un poco de autofagia es beneficiosa, pero mucha es patogénica porque rompe el equilibrio del proceso de generación y catabolismo al interior de la célula”.
(Ver nota en http://elpulso.med.uchile.cl/20140711/noticia3.html ).
Equilibrio proteico
Por su parte, el artículo en Trends in Cell Biology se basa en investigaciones de vanguardia realizadas en menos de un año a partir de la demostración de que la homeostasis proteica se puede regular a distancia, a través del sistema nervioso.
“Lo que se ha visto en muchos estudios es que si en las neuronas se altera la adaptación al estrés de la homeostasis proteica –dado que sus métodos de detección de cambios ambientales o percepción son más sensibles y su mecanismo de propagación de señales es el más rápido en el cuerpo- estas son capaces de mandar señales para que se enciendan respuestas de adaptación del tipo espejo en tejidos periféricos. De ello, se concluye que si se daña una célula no sólo tiene una respuesta intrínseca, sino que también existe la activación de un mecanismo de alarma que no es autónomo de ella. Entonces sucede que, por ejemplo, cuando una neurona recién se ve afectada es capaz de mandar señales a órganos distantes como el hígado o el intestino, para que antes de que se agudice el problema se empiecen a adaptar, de manera que cuando se produzca la patología las células estén preadaptadas y tengan mejor resistencia”.
Este proceso, explica, se descubrió en el nematodo C. Elegans y fue a dado a conocer en la revista Cell durante el 2013, investigación en la que sus autores demostraron que la restauración artificial del factor de adaptación a estrés celular XBP1 en las neuronas cerebrales de modelos de envejecimiento mejora su capacidad proteostática; es decir, son nuevamente capaces de reparar el daño natural de la célula. “Como gracias a la reposición de XBP1 en neuronas se promovió una respuesta más robusta de reparación del daño celular en forma global en el cuerpo, este modelo experimental incrementó su expectativa de vida. Pero, además, al mirar bien sus tejidos se dieron cuenta de que esta manipulación resultó en la propagación de estas señales mejoradas, a través de sinapsis, hacia el intestino, y era esa respuesta en el intestino la que estaba protegiendo frente al envejecimiento en este modelo animal. De allí surgió la idea de la respuesta-espejo, en términos de que son células no autónomas”.
Este mismo experimento se repitió en mamíferos hace un par de meses, agrega el doctor Hetz; “si se pone artificialmente XBP1 en el hipotálamo, se mejora la respuesta a estrés celular, lo que incrementa el metabolismo de energía, peso corporal y consumo general energético, lo que se asocia a cambios en el hígado y otros órganos. Así, han aparecido papers muy potentes relacionados en distintos sistemas, demostrado que el sistema nervioso opera como un controlador maestro de la homeostasis global del cuerpo. De allí surgió el concepto de que la respuesta proteica al estrés celular es integrada como organismo multicelular complejo y se puede orquestar a nivel del cuerpo completo.
Por ello, sentencia, “se abrió una nueva capa de complejidad en este campo, de biología celular al multisistema, lo que va a derivar en muchos estudios. Un último concepto que analizamos en el review es que esto se produce dinámicamente, el cerebro puede mandar señales a la periferia y, dependiendo de cómo estén los órganos periféricos, mandan señales de vuelta para modular la respuesta del cerebro, entonces es un ciclo homeostático. Entonces, dado que es muy difícil llegar con drogas al cerebro porque no cruzan su barrera cerebral, especulamos que quizás una estrategia interesante para el futuro sería usar fármacos que ataquen la homeostasis proteica en la periferia lo cual, como un reflejo, va a alterar la capacidad adaptativa del cerebro”.
Cecilia Valenzuela León
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