Doctor Enrique Castellón
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Determinantes ambientales, dietarios y epidemiológicos son los factores que explican la creciente tasa de prevalencia del cáncer de próstata entre los varones y a una edad cada vez más precoz, explica el especialista. Por lo lesivo de su extirpación quirúrgica –puede dejar como secuelas la incontinencia urinaria y disfunción eréctil-, añade que ésta es una opción que se evita hasta que el tumor muestra crecimiento sostenido, por lo que en el ínterin al paciente se lo mantiene en período de vigilancia activa; esto es, con controles periódicos para chequear el crecimiento de la masa celular y el antígeno prostático específico.
“Pero precisamente este es el comportamiento que podría determinar la metástasis, que afecta principalmente a los huesos”, señala el doctor Castellón. Fruto de su línea de investigación, hoy sabe que los tumores de cáncer prostático están compuestos por una heterogeneidad celular o diferentes tipos de células, cada una con diferente función. Asimismo, ha determinado que para que se produzca el proceso de colonización de células malignas en otros órganos, desde el tumor primario salen, tan tempranamente como les es posible, dos tipos de células al torrente sanguíneo: las células madre tumorales o “cancer stem cells”, que son las que tienen capacidad de pluripotencialidad, o sea de transformarse en otras células; y las células tipo mesenquimales, que en el caso del cáncer prostático son invasivas y rompen la barrera que separa el tumor –que se genera en el epitelio prostático- para que pasen al estroma o matriz extracelular, donde están los vasos sanguíneos.
Luego de caracterizar en todo sentido a las células madre tumorales in vivo, el proyecto Fondecyt de continuidad que está comenzando este 2014 tiene como fin conocer el comportamiento metastásico del cáncer de próstata en un modelo preclínico murino que tiene las características de ser ortotópico. Es decir, implanta estas cáncer stem cells y sus ayudantes, las células tipo mesenquimales, provenientes de tumores humanos, en el mismo órgano pero de otra especie, en condiciones de inmunosupresión para evitar el rechazo de este injerto, de manera de observar su comportamiento y cinética.
Lo de observar es literal.
Una de las modificaciones genéticas que practicarán a los dos tipos de células tumorales apunta a darles la capacidad de expresar genéticamente la enzima luciferasa, para que transformen un sustrato, llamado luciferina, en un producto luminiscente. Así, convertidas en “luminosas”, será factible estudiar su implantación, desarrollo y migración a otros órganos en un Bio Luminómetro, con el modelo vivo. Las imágenes así obtenidas permitirán, además, hacer una medición cuantitativa del desarrollo celular de los tumores.
Así, combinadas en diferentes cantidades, verán cuántas de una u otra hacen que el proceso de metástasis sea más rápido o, al contrario, de progresión más lenta, “y así a futuro, cuando estudiemos al paciente, podremos saber cuándo se acerca a esta proporción indicadora de malignidad y, por lo tanto, cuándo hay mayor riesgo de metástasis o no. Sobre todo porque cuando el tumor es muy pequeño no se hace ningún tipo de tratamiento, pero pudiera ser el momento en que esté mandando un mayor número de células tumorales al torrente sanguíneo. Con este nuevo conocimiento podríamos recomendar, por ejemplo, la extirpación quirúrgica temprana del tumor”, explica el doctor Castellón.
Posibles terapias genéticas o mejor respuesta frente a tratamientos farmacológicos
La modulación genética apuntará, también, a modificar la característica de pluripotencialidad de las células troncales tumorales. “La mayoría de estos son factores de transcripción que ya se han descrito en células madre normales, tales como SOX-2, MYC, OCT 3/4, KLF-4 y NANOG. En condiciones de normalidad, todos estos le confieren a las células madre, a través de modulación de la transcripción de genes específicos, la capacidad de transformarse en células de diferentes órganos. Pero en las células troncales tumorales están sobreexpresados anómalamente, por lo que en vez de generar un órgano, generan un tumor; por eso es como si fuera la semilla de una masa heterogénea de células”. Silenciando unos u otros, podrán determinar cuál o cuáles son claves en la detención o progresión de la metástasis.
Por último, la manipulación genética de las células tumorales también apuntará a intentar resensibilizarlas a los tratamientos de mayor uso en contra del cáncer de próstata, como son la quimioterapia y hormonoterapia; esta última, basada en la observación de que esta enfermedad puede progresar de manera más lenta en los varones sobre 70 años, en coincidencia con la andropausia. Así, el tratamiento usual cuando el cáncer prostático está diseminado es la eliminación de la producción de testosterona mediante la castración farmacológica. “Los cánceres más agresivos se hacen resistentes a la hormonoterapia y a la quimioterapia. Creemos que las células troncales tumorales son las responsables por varias razones; una de esas es la expresión de receptores para andrógenos y para la hormona liberadora de gonadotrofina o Gn-RH, que se usa para bloquear el eje del hipotálamo y suprimir la testosterona, la cual también tiene un efecto local en las células prostáticas. Como queremos sensibilizar esas células a la terapia androgénica, vamos a inyectar células que tienen manipulado esos genes, lo que, esperamos, llevará a una resensibilización frente a los análogos de GN RH”.
Respecto de la quimioterapia, el doctor Castellón añade que “hemos publicado que las cancer stem cells expresan ciertas proteínas transportadoras que sacan la droga fuera de ella. Lo que haremos será manipular también esas proteínas, para ver si el modelo se hace sensible a la quimioterapia”.
De esta forma, finaliza, los resultados de este proyecto permitirán tanto identificar indicadores de malignidad en el cáncer de próstata como posibles terapias genéticas, modificando ya sea la capacidad pluripotencial de las células troncales tumorales como su sensibilidad frente a las actuales terapias farmacológicas.
Cecilia Valenzuela |
