Doctor Diego Rojas. |
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La investigación del doctor Rojas se realizó bajo la tutoría del doctor Claudio Hetz, del Laboratorio de Estrés Celular y Biomedicina del ICBM, y contó con la participación de los laboratorios de Neurobiología Comparada y Biología del Desarrollo, dirigido por el doctor Miguel Concha; de Neurobiología celular y molecular, a través de la doctora Jimena Sierralta, y de Fisiopatología Molecular, integrado entre otros por los doctores Andrés Stutzin y Ricardo Armisén. Además, colaboraron los equipos de los doctores Rosario Rizzuto, de la Universidad de Estudios de Padua, en Italia, así como de Geert Bultynck y Santeri Kiviluoto, de la Universidad Católica de Lovaina, en Bélgica.
Esta investigación, titulada “TMBIM3/Grina: un gen regulado por la respuesta a proteínas mal plegadas (UPR) que inhibe la apoptosis mediante la modulación de la homeostasis del calcio”, caracterizó la expresión y función en diferentes modelos animales del gen TMBIM3/Grina, uno de los integrantes menos estudiados de la familia de genes TMBIM (del inglés TransMembrane Bax-Inhibitor 1 Motive), así como describió su actividad antiapoptótica y reguladora de la homeostasis del calcio en situaciones de estrés celular, según explicó el doctor Rojas Rivera.
La tesis se propuso como hipótesis determinar si el gen TMBIM3/Grina puede inhibir la muerte celular inducida por estrés del retículo endoplasmático, mediante un mecanismo dependiente del control de la homeostasis del calcio. “A nivel internacional se sabía que este gen tiene un alto nivel de expresión en el Sistema Nervioso Central, pero su actividad no se ha estudiado en profundidad. Antecedentes de genes similares –como los otros miembros de la familia TMBIM-, hacían pensar que podía tener actividad antiapoptótica, pero no había sido descrita. Así, mediante el uso de herramientas moleculares, se aumentó o disminuyó la expresión del gen TMBIM3/Grina y se evaluó su efecto en la apoptosis en las células expuestas a distintas condiciones de estrés celular. Después, trabajamos en diferentes modelos in vivo, para ver las consecuencias de la sobreexpresión o inhibición de este gen; ese fue el objetivo del trabajo en los laboratorios de los doctores Concha y Sierralta, utilizando sus modelos en Zebra fish y Drosophila melanogaster, respectivamente”.
De esta forma, añade el científico, “determinamos que la actividad antiapoptótica de este gen está conservada en muchas especies, siendo muy parecida entre humanos, mamíferos, peces, insectos e incluso plantas. En Drosophila, cuando se disminuye la expresión de este gen, el resultado es que las moscas son más sensibles al estrés celular y mueren; en zebra fish desarrollamos un modelo nuevo para analizar el estrés de retículo endoplasmático, y determinamos que la proteína conserva la actividad antiapoptótica”.
Trabajo internacional
Paralelamente, se propuso un mecanismo para la actividad antiapoptótica de TMBIM3/Grina: “Fue fundamental el trabajo con los doctores Stutzin y Armisén, con quienes estudiamos las señales de calcio citoplasmático que emanan desde el interior del retículo endoplasmático cuando se modificaba la expresión de TMBIM3/Grina, además de los estudios que realicé en en los laboratorios del doctor Rizzuto, en Italia, y de Geert Bultynck y Santeri Kiviluoto, en Bélgica. Básicamente, en estos tres laboratorios investigamos, mediante distintas técnicas, qué sucede con la homeostasis del calcio cuando se sobreexpresa TMBIM3/Grina, y determinamos que esta proteína disminuye la liberación desde el interior del retículo endoplasmático cuando las células son expuestas a estrés. Y esas conclusiones las ligamos a la actividad antiapoptótica de la proteína”.
Según explica el doctor Claudio Hetz, “de esta tesis emanan varios conceptos importantes, sobre todo en términos de cómo se regula la muerte celular en la evolución. Se sabe mucho de las proteínas de la familia BCL2, de su rol modulador de la apoptosis; el problema es que están bien conservadas en mamíferos, pero no en insectos ni en plantas, donde tienen pocos homólogos o simplemente no los tienen, y sus funciones no están muy claras. Y si todas las especies tienen procesos de muerte celular programada, entonces la pregunta es qué gen los modula. Los genes de la familia TMBIM, en particular Grina, están altamente conservados en la evolución y creemos que probablemente son reguladores ancestrales de la muerte celular. Ahora estamos estudiando la posible relación filogenética entre ambos grupos, porque tienen dominios comunes. Además, esta es la primera investigación que presenta al grupo de proteínas TMBIM como una familia, porque los estudios existentes se abocan a analizar algunos de sus miembros por separado”. Posteriormente, aseguran los doctores Hetz y Rojas, esta investigación se podría aplicar a la comprensión de los procesos de apoptosis en enfermedades neurodegenerativas, metabólicas y cáncer.
Esta tesis fue publicada en el año 2012 en la revista Cell Death and Differentiation, en la que participaron cuatro laboratorios del ICBM; durante su desarrollo, el doctor Rojas Rivera fue autor de diversas publicaciones en prestigiosas revistas como Molecular Cell, PloS One y EMBO Journal, además de presentar el trabajo en múltiples congresos nacionales y extranjeros en Canadá, Estados Unidos y España, en los que recibió becas competitivas que destacaron su labor.
Cecilia Valenzuela León
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