La revista Molecular Cell, una de las publicaciones científicas más relevantes del área básica a nivel mundial, luce en su portada de marzo el trabajo realizado por un grupo de profesionales chilenos liderados por el doctor Claudio Hetz, académico del Instituto de Ciencias Biomédicas de la Facultad de Medicina de la U. de Chile.
Sebastián Zamorano, Fernanda Lisbona, Claudio Hetz y Diego Rojas. |
En el artículo denominado “Bax Inhibitor-1 Is a Negative Regulator of the ER Stress Sensor IRE1a” los investigadores dan cuenta de un importante hallazgo al haber encontrado, por primera vez, un mecanismo que explicaría el proceso de inactivación de las respuestas adaptativas frente a estrés celular, ello bajo condiciones patológicas de mal plegamiento de proteínas.
Según explica el doctor Hetz, muchos estudios han caracterizado en detalle cómo es que la célula inicia los procesos de adaptación frente al estrés. Sin embargo, nada se sabía sobre la forma en que detenía este proceso para luego entrar en apoptosis. “Este estudio sugirió que la adaptación frente al estrés de plegamiento puede ser regulado, lo que permitiría desarrollar nuevas estrategias terapéuticas para disminuir el daño a las proteínas en diversas patologías”, dice.
Según los últimos estudios que se están llevando a cabo en el mundo, el mal plegamiento de ciertas proteínas es causa fundamental de variadas enfermedades neurodegenerativas. Ello porque la célula en condiciones normales debería encargarse de eliminar la basura interna, es decir, las proteínas dañadas o viejas.
“Este sistema esta mediado por un proceso de señalización celular llamado Respuesta a Proteínas Mal Plegadas o UPR (del inglés Unfolded Protein Response ) que tiene por objetivo activar programas genéticos que aumentan las defensas celulares frente al daño de la estructura tridimensional de las proteínas. Esto ocurre gracias a un control muy fino de múltiples respuestas celulares”, explica el doctor Hetz.
En algunos casos el UPR, que elimina los agregados proteicos tóxicos, no funciona apropiadamente y la célula termina por destruirse. De hecho, hay tres sensores ubicados en el retículo endoplasmático que tienen entre sus funciones la de avisar al citoplasma y núcleo que existe un mal plegamiento de las proteínas. Ello permite que el núcleo active el servicio interno que se “deshace de la basura”.
Sensor de estrés
El sensor de estrés de la UPR más conservado en la evolución de las especies es IRE1, el cual está siendo estudiado activamente por el grupo de Claudio Hetz.. “Al percatarse de la acumulación de proteínas mal plegadas IRE procesa un RNA mensajero conocido como XBP1 que, gracias a la función endoribonucleasa se corta produciendo otro mensajero aún más estable que el XBP1, y que se ha denominado XBP1s. Este codifica un factor de trascripción muy activo que logra devolver el equilibrio a la célula, es decir, es un mensajero más eficiente”, explica la biotecnóloga y coautora del paper , Fernanda Lisbona.
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Ahora bien, en el laboratorio chileno se pudo constatar mediante estudios experimentales efectuados en modelo de mosca y ratón que la proteína BI1 –también ubicada en el retículo y llamada BAX inhibitor 1- inhibe y apaga la cadena de eventos que ocurre una vez que el sensor IRE se da cuenta del mal plegamiento de proteínas. En otras palabras, atenúa la señalización y atenta contra la función de eliminar los residuos proteicos.
Hasta el momento sólo se sabía que BI1 era una proteína antiapoptótica muy conservada en la naturaleza, ya que se encuentra en todas las especies: desde insectos, pasando por levaduras, hasta humanos. Lo que no se conocía era la forma en que esta proteína actuaba realmente en la célula a nivel molecular. “Nuestro trabajo desenmascaró una nueva función de BI-1, un rol dual, donde BI-1, además de la apoptosis, también participa en los eventos mas tempranos de adaptación frente al estrés de plegamiento de proteínas”, comenta el Dr. Hetz.
La biotecnóloga añade que estos hallazgos pueden, eventualmente, tener una gran significación en la producción de blancos terapéuticos para enfermedades neurodegenerativas, ya que modulando la interacción de BI-1 con el sensor de estrés BI-1 se podría ayudar a la célula a responder robustamente frente al daño celular. De hecho, los autores del estudio desarrollaron péptidos sintéticos que ya demuestran una posible aplicación biomédica.
En el artículo, publicado el viernes 27 de marzo y que fue parte de una tesis de pregrado, participaron Fernanda Lisbona, Diego Rojas, Peter Thielen y Sebastián Zamorano, además de los prestigiosos colaboradores internacionales John Reed (director del Instituto Burnham en California ), Peter Walter (autor del libro Molecular Biology of The Cell, de UCSF) y Laurie Glimcher (profesor de la Universidad de Harvard).
Cecilia Coddou |
