Esta es una línea de investigación que la doctora López inició a comienzos del 2000, cuando se incorporó al ICBM como académica clínica. Desde su tesis de doctorado ha estudiado cómo es posible reforzar el sistema inmune para que sea capaz de defender al organismo frente al melanoma, una grave variedad del cáncer de piel “cuya prevalencia e incidencia ha ido aumentando estos años en todo el mundo”, explica.
Doctora Mercedes López
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Su tesis doctoral se basó en la activación ex vivo de células dendríticas obtenidas de la sangre de pacientes -un tipo de células especializadas del sistema inmune a las cuales se les entregan antígenos y estímulos de maduración en forma de un lisado de células tumorales, que son reinoculadas al individuo para inducir respuestas inmunes antitumorales. Posterior al tratamiento se evaluó la respuesta clínica, radiológica e inmunológica de los pacientes, observando una mediana de sobrevida global tres a cuatro meses superior a la reportada en pacientes sin tratamiento, “pero lo más interesante es que pudimos ver dos grupos de pacientes, uno que respondía al tratamiento y otro que no”, añadió.
Sus datos indicaron que luego de la terapia el 60% de los pacientes respondía inmunológicamente, lo que se correlacionaba con un aumento en la sobrevida global y un aumento significativo en las poblaciones de linfocitos T CD4 con actividad antitumoral. Por el contrario, en pacientes no respondedores, se desarrollaba un perfil regulador, comandado por el aumento en la proporción de perfiles del mismo tipo de linfocitos, pero que en este caso protegen el crecimiento tumoral, y que se correlaciona, a su vez, con progresión clínica de la enfermedad y una menor sobrevida global. Al terminar su investigación de doctorado, la doctora López desarrolló dos proyectos sucesivos con financiamiento Fondecyt, enfocado el primero a buscar elementos del lisado tumoral que influyeran en la maduración de las células dendríticas y el segundo a encontrar marcadores de respuesta clínica e inmunológica, que permitieran predecir el resultado de la terapia en los pacientes y la respuesta a la inmunización. “En este último, descubrimos que hay algunos genes, relacionados a la respuesta inmune, que permitirían saber con antelación qué pacientes van a responder a la terapia y cuáles no. Este aspecto se está estudiando en el área cáncer del Instituto de Inmunología e Inmunoterapia, en un trabajo conjunto de los doctores Flavio Salazar y Mario Galindo de nuestro plantel y el doctor Bruno Nervi, de la Pontificia Universidad Católica.
La doctora López cree que son cuatro los elementos de las respuestas inmunes que aparecen como críticos para inducir una respuesta inmune terapéutica contra el cáncer: La calidad de la respuesta por Linfocitos T citotóxicos evocada; la calidad de los linfocitos T helper o auxiliares inducidos; el quiebre del microambiente inmunosupresor del tumor y la capacidad de modificar el tipo de respuesta inmune de memoria inducida por el tumor. “La memoria inmunológica es una de las características definitorias de las respuestas inmunes adaptativas y su inducción es la base de las inmunizaciones y vacunaciones. De esta forma, en el proyecto Fondecyt iniciado este año, el objetivo es estudiar los mecanismos que permitan reprogramar los linfocitos T de memoria en pacientes con cáncer, con el fin de modificar su respuesta inmune, hacia un perfil que les permita detener la progresión de la enfermedad. “Cuando inmunizamos a un paciente con células dendríticas, lo que hacen es activar a los linfocitos T citotóxicos, que destruyen células tumorales, y a los linfocitos T helper, que ayudan a los primeros en esta tarea. Pero lo que más probablemente ocurre cuando un paciente tiene un cáncer, es que el mismo tumor empieza a acostumbrar al sistema inmune a su existencia, generando linfocitos que lo protegen; y como son estimulados constantemente por el tumor, acumulan linfocitos T de memoria, que condicionan el tipo de respuesta inmune del paciente. Por eso, esta vez decidimos estudiar qué elementos intrínsecos o extrínsecos de las células dendríticas podrían ser importantes de modificar, para que sean capaces no sólo de activar a los linfocitos vírgenes sino que también de reprogramar a estos linfocitos de memoria”.
¿Estos resultados se podrían aplicar en otros tipos de cáncer o de patologías que afecten al sistema inmune?
La pregunta que circula entre todos los inmunólogos del mundo, es si tenemos la capacidad de modular los linfocitos de memoria, porque el paradigma en la disciplina dice que son irreprogramables. Pero hace algunos años comenzaron a aparecer las primeras publicaciones que dieron luces señalando que era posible reprogramarlos en alguna medida. Por eso, de tener éxito, sería aplicable en otras áreas, tales como infecciones, vacunas, enfermedades no sólo neoplásicas sino también autoinmunes.
¿Cuál es la mayor dificultad por superar?
Aparentemente, pareciera que mientras más contacto tengan los linfocitos T de memoria con su respectivo antígeno, se vuelven más irreprogramables. Pero nuestra apuesta apunta a que las señales para programar un linfocito T son complejas, y hasta ahora la mayoría de las investigaciones se han centrado en reprogramar utilizando un número reducido de señales, ya sea moléculas antagónicas o utilizando unas pocas citoquinas o anticuerpos bloqueantes: son estrategias simples en relación a la complejidad del sistema inmune. Nosotros trabajaremos con la célula dendrítica completa, con todas las señales que es capaz de dar a los linfocitos; creemos que la reprogramación va a ser efectiva en cuanto le demos al linfocito una amplia diversidad de herramientas para que pueda hacer su tarea, que es difícil.
Cecilia Valenzuela León |
