Doctora Lilian Jara |
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“Entre los genes de riesgo que condicionan el desarrollo del cáncer de mamas, los más estudiados, sin duda, han sido BRCA 1 y BRCA 2 que, al estar modificados, se asocian no sólo con esta enfermedad, sino también con el cáncer de ovario”, indica la doctora Lilian Jara, profesora titular del Laboratorio de Genética Humana del Instituto de Ciencias Biomédicas de la Facultad de Medicina.
La doctora Jara ha sido una pionera en el país, pues los estudios que ha realizado junto a su equipo desde fines de la década de los ‘90 han permitido identificar variantes exclusivas de la población nacional de los genes BRCA1 y BRCA2, aportes que han permitido implementar exámenes que detectan las mutaciones en estos marcadores y que objetivizan el riesgo de desarrollar tumores malignos en los pechos, tanto en hombres como en mujeres.
“El examen para detectar la mutación de estos genes ya es de rutina en Estados Unidos, Europa y Australia; sin embargo, fuera de allí casi no se hace, fundamentalmente por los niveles de desarrollo tecnológico que se requieren y por el alto costo de estos test, que no están codificados en los seguros de salud”, señala la doctora Jara.
A ello añade que en Chile, “actualmente, con toda la investigación que hemos hecho como grupo científico en el Laboratorio de Genética Molecular Humana del Instituto de Ciencias Biomédicas, estos exámenes se realizan en nuestro país y se ha logrado que sean parte de la actividad clínica oncológica en cáncer de mama. Los médicos los están solicitando y están utilizando estos resultados, así como el conocimiento generado durante más de 16 años. Sin embargo, el asesoramiento genético oncológico en Chile y en Latinoamérica es incipiente; en nuestro país es un acto médico que se realiza luego de reuniones clínicas ampliadas en las que participan diferentes especialistas, siendo los resultados de mutaciones en los genes BRCA un elemento importante de analizar”.
Por ello, añade, conocer en profundidad estas alteraciones es de vital importancia, pues las investigaciones indican que si uno de ellos —ya sea BRCA 1 o BRCA 2— está mutado, la mujer tendrá un 85% más de probabilidades de generar cáncer de mama que la población normal. Y si ambos presentan esta condición, las posibilidades aumentarían al 95%. Además, gracias a estos estudios genéticos están abriendo líneas para el desarrollo de blancos terapéuticos. “Por ejemplo, las mujeres que son BRCA positivos pueden ser tratados por medicamentos de los llamados inhibidores de las PARP. A su vez, ahora también se sabe que las mujeres BRCA positivo son más sensibles a algunos quimioterápicos relacionados con el cisplatino, que es un fármaco basado en el platino. Por todo ello, es fundamental conocer si una mujer es BRCA positivo o negativo, porque las aproximaciones terapéuticas serán diferentes y efectivas”.
Prevenir para luchar contra las probabilidades
Las mujeres y varones que sean portadores de mutaciones en los genes BRCA1 o BRCA2 tendrán más posibilidades de tener cáncer de mamas, probabilidades que aumentan con el paso de los años. “Eso hace indispensable hacer un estricto programa de controles periódicos, con mamografías y ecografías, de manera de detectar una lesión en cuanto aparezca y sea del menor tamaño posible, porque si miden menos de un centímetro, se extirpa y tiene un excelente pronóstico”, informa la especialista. Pero, además, se deben hacer tratamientos con drogas que bloqueen los receptores de hormonas en las mamas, llevar una dieta baja en grasas saturadas y seguir una terapia psicooncológica de ser necesario. “Incluso ya se han dado casos de mujeres que solicitan someterse a mastectomías bilaterales o la extirpación de los ovarios a modo preventivo, pues no sólo tienen mutaciones en alguno de los genes responsables de esta enfermedad, sino que son de alto riesgo, pues tienen tres o más familiares que han fallecido por esta causa”.
De hecho, añade, actualmente se encuentra estudiando el caso de una familia muy numerosa del sur de Chile, en la cual 17 personas –hombres y mujeres- han desarrollado cáncer de mamas, de las cuales 15 ya murieron. “Ahora hay que analizar a todos los integrantes sanos de ese grupo, porque también podrían haber heredado la mutación con una probabilidad de un 50%, y teniendo ese nivel de riesgo la prevención y las medidas profilácticas que se puedan tomar son de mucha relevancia”.
Nuevo proyecto Fondecyt
Pero el hecho de que sólo un bajo porcentaje de los cánceres pueda atribuirse a mutaciones en los genes BRCA, ha generado la idea de que pueden haber otros genes responsables, los cuales también pueden incluso incidir, por ejemplo, en mujeres jóvenes sin antecedentes de cáncer familiar. “De esta manera, se ha determinado que existen también alelos de moderada penetrancia, y otros de baja penetrancia, los cuales se vinculan a riesgos más reducidos pero que son muy frecuentes entre la población. Ellos podrían ser causantes de un porcentaje aún más alto de cánceres que los originados por genes BRCA”.
Por esta razón la doctora Jara, junto a su equipo, está actualmente estudiando los llamados “alelos de baja penetrancia”, pues según informa, estos explicarían el 20% de casos de cáncer de mamas que no son causados por mutaciones en los genes BRCA. “Son variantes en la secuencia de ADN, cambios de base que están fuera o cerca de genes, que serían la razón de por qué mujeres jóvenes menores de 40 años pueden desarrollar la enfermedad”, como es el caso, por ejemplo, de la mutación del CHEK2 (cell-cycle-checkpoint kinase gene CHEK2), que es un importante componente de la maquinaria celular que reconoce y repara el ADN dañado; cuando está mutado, no hace su trabajo de reparación por lo que se acumula el daño y se produce el cáncer.
Para esta nueva propuesta de estudio cuenta con el apoyo de Fondecyt, ya que en marzo de 2011 inició un nuevo proyecto titulado “Genetic susceptibility to breast cancer: identification of susceptibility alleles of breast cancer in high, moderate and low penetrance susceptibility genes and gene-gene interactions in the chilean population. A novel approach”.
Esta nueva línea de investigación implica reclutar 1.200 mujeres, las cuales están organizadas en tres grupos: el primero, de 200 individuos de sexo femenino con antecedentes de cáncer hereditario en al menos tres familiares, pero sin mutaciones para BRCA 1 y BRCA2; el segundo, compuesto por otras 200 mujeres, diagnosticadas tempranamente con cáncer de mamas –menores de 40 años-, pero también sin mutaciones BRCA; y el tercero, de 800 mujeres sanas, de la misma forma sin estos marcadores.
A ellas se les está aplicando un examen molecular de PCR en tiempo real de genotipado de SNP o Polimorfismo de Nucleótido Simple, por su sigla en inglés, para encontrar los genes de FGFR2, que es un receptor de membranas, o el MAPK1, cuyo producto activa procesos relacionados con angiogénesis, proliferación celular y otras situaciones relacionadas con el cáncer.
“A la fecha, hemos encontrado una asociación positiva entre todos los SNP estudiados y el aumento del riesgo de cáncer de mamas; especialmente, en el grupo de mujeres menores de 40 años”, explica la doctora.
¿El tratamiento posible para estos casos es similar a las que tienen cáncer por mutaciones de BRCA?
No, porque se está desarrollando una línea que propone como blancos terapéuticos anticuerpos para los receptores de membranas, tales como el Tranzumab o Herceptin. Por todo lo anterior, la académica clara que aún queda un largo camino por recorrer en las pesquisas acerca del cáncer de mama; pero añade que desde Chile se están haciendo grandes contribuciones en esta búsqueda.
Según la doctora Jara “los estudios en genética y cáncer de mama realizados a lo largo de más de una década por la Facultad de Medicina de la Universidad de Chile, en conjunto con la Corporación Nacional del Cáncer, Conac, han suscitado interés a nivel mundial, lo cual nos permite tener hoy relaciones con los más prestigiosos centros de investigación del mundo. Por ello, como grupo tenemos relaciones internacionales con el Hospital de Barcelona en España y el Mount Sinaí en Estados Unidos, con los cuales estamos trabajando en la presentación de un proyecto conjunto”, afirma.
Cecilia Valenzuela
En el laboratorio de Genética Humana, la doctora Lilian Jara ha realizado, entre los pacientes que se le acercan directamente y los que le deriva la Corporación Nacional del Cáncer, más de mil secuenciaciones completas de los genes. Además, ha realizado otros 2.500 exámenes, buscando mutaciones específicas dentro de estos.
Según explica, se estima que un 20% de la población chilena tiene mutaciones en uno de estos dos genes –BRCA1 y BRCA2-, pero la cifra podría ser más alta. “Se debe al problema de accesibilidad. El examen es caro, no está cubierto por los seguros de salud”.
El costo de estos test va desde los 150 mil pesos si sólo se busca la mutación específica, hasta los 800 mil si la secuenciación es completa en ambos genes.
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