La Asociación de Alzheimer de EE.UU. recibe muchos proyectos generados por científicos de distintas partes del mundo que concursan para tener financiamiento y así hallar una cura definitiva a esta enfermedad que, según las proyecciones, el año 2050 afectaría a 105 millones de personas.
A fines del 2010 los doctores Claudio Hetz y Cecilia Hidalgo, ambos académicos del Instituto de Ciencias Biomédicas (ICBM) e investigadores principales del Instituto Milenio de Neurociencia en Biomedicina y el Centro FONDAP para Estudios Moleculares de la Célula (CEMC) de la Facultad de Medicina de la U. de Chile, fueron unos de los pocos investigadores que obtuvieron recursos del organismo estadounidense para indagar durante dos años en el rol que cumpliría el mal plegamiento de proteínas en la enfermedad de Alzheimer.
“Esta es un área muy competitiva, todos están corriendo contra el tiempo y nosotros hemos querido aportar definiendo si es viable aumentar la sobrevida y el funcionamiento de las neuronas frente al péptido beta amiloide, ello al modificar su capacidad de adaptarse al estrés del mal plegamiento de proteínas”, comenta el doctor Hetz.
Este péptido tiene un rol fundamental en la enfermedad porque al acumularse y agregarse ataca a las neuronas haciéndolas disfuncionales. Y, como se sabe, la memoria es un proceso muy complejo que puede alterarse por distintas causas, de ahí que los investigadores propongan que al estresarse el retículo endoplasmático, organelo considerado el principal reservorio de calcio celular, se afecte la plasticidad y transmisión sináptica.
“La hipótesis es que un defecto en la respuesta a estrés del retículo endoplasmático tiene consecuencias negativas para el aprendizaje y la memoria”, explica la doctora Hidalgo.
Ratón knockout
Para llevar a cabo sus indagaciones los académicos y el equipo de científicos con quienes están trabajando usarán tres tipos de ratones: silvestres, knockout y transgénicos. Los primeros son animales normales, los segundos han sido manipulados genéticamente de tal manera que no expresan un componente efector frente al estrés del retículo, denominado XBP1. Ello les impide generar una respuesta adecuada que, según estudios aún no publicados, les provocaría defectos de memoria, o sea, aprenderían menos.
Este ratón Knockout fue producido en el laboratorio del doctor Hetz para estudiar enfermedades neurodegenerativas y es único en su tipo en el mundo porque anula la expresión de la proteína XBP1 en el cerebro. En cambio, el tercer grupo de ratones tendrá la expresión de la proteína aumentada en el sistema nervioso.
En los tres grupos se harán cultivos celulares para analizar las neuronas individualmente. Ya se sabe que el péptido beta amiloide es muy dañino porque afecta la generación de espinas dendríticas, fundamentales para fomentar la conexión entre neuronas, por eso perderían su capacidad plástica y de memorización.
“Esto es lo que ocurre en el Alzheimer: la notable alteración en la estructura de las espinas dendríticas y la disminución en su densidad incide en la comunicación entre neuronas, lo que conlleva a una pérdida de memoria. Con el paso del tiempo las neuronas terminan careciendo de toda funcionalidad y el individuo pierde la capacidad de ejecutar tareas básicas y rutinarias”, comenta la doctora Andrea Paula-Lima, investigadora del CEMC.
Pero los investigadores no sólo analizarán las neuronas individualmente también harán rebanadas del hipocampo, área del cerebro que es considerada el centro crucial para la adquisición de memoria, las cuales serán tratadas con el péptido beta amiloide. Ello permitirá analizar la citoarquitectura del tejido y sus propiedades electrofisiológicas.
De esta manera, podrán determinar si el hecho de carecer del XBP1 hace que las neuronas sean más o menos susceptibles a la toxicidad del péptido beta amiloide. “Quizás este péptido exacerba la respuesta al estrés y así, cuando el mecanismo falla, el beta amiloide resulta menos dañino, es algo que tenemos que entender molecularmente”, apunta la doctora Hidalgo.
Finalmente, los investigadores inyectarán oligómeros de beta amiloide en el hipocampo de los ratones para someterlos, posteriormente, a un protocolo de “fear conditioning” (condicionamiento al miedo) que permitirá analizar in vivo si es que la ausencia de la proteína XBP1 participa en los daños que causa el péptido. Ello permitirá explicar si el estrés del retículo endoplasmático, vinculado al mal plegamiento de proteínas, perturba la memoria y el comportamiento.
Cecilia Coddou
