Durante más de 10 años un grupo de investigadores de la Facultad de Medicina de la U. de Chile, liderados por el doctor Andrew Quest, se ha dedicado a estudiar la función de la Caveolina , proteína de la membrana plasmática, en la supresión de tumores en ciertos tipos de cáncer, entre ellos el de colon.
Doctor Andrew Quest. |
Tras una serie de estudios que dieron origen a varias publicaciones en prestigiosas revistas internacionales, el grupo chileno ha ido desentrañando los misterios de un proceso complejo y lleno de sorpresas. “Hemos podido demostrar que la Caveolina sí actúa como supresor de tumores pero en las etapas iniciales del cáncer, por el contrario, en estadios más avanzados puede marcar un mal pronóstico para el paciente”, resalta el doctor Quest, académico del Programa de Biología Molecular y Celular del Instituto de Ciencias Biomédicas y miembro del Centro Fondap de Estudios Moleculares de la Célula (CEMC).
¿Cómo ocurre todo esto? Con una seguidilla de eventos celulares donde intervienen muchos factores que deben desempeñarse en sintonía, tal como si se tratara de una orquesta bien dirigida, ya que basta con que haya desregulación en unos pocos de ellos para que todo el sistema deje de funcionar en forma adecuada.
Las investigaciones indican que cuando hay un cáncer, al menos en la etapa inicial de la enfermedad, la expresión de Caveolina está disminuida o silenciada, lo que favorece la sobreexpresión de otra proteína denominada Survivina, considerada un marcador general de células tumorales y un promotor de la proliferación y sobrevivencia de las células cancerígenas.
Socios estratégicos
La Caveolina necesita de un socio estratégico, llamado E-cadherina, para proteger a la célula de la enfermedad neoplásica. De hecho, en células derivadas de nódulos metástasicos no basta con suministrar la proteína Caveolina para disminuir la proliferación del tumor, ya que al no estar presente E-cadherina, la acción de Caveolina resulta inútil.
Hasta donde se sabe, el circuito interno de la célula funciona esquemáticamente de la siguiente manera: en la membrana plasmática están contenidas E-cadherina y Caveolina quienes, en conjunto, secuestran a b -Catenina y previenen de esta manera el envío de señales al núcleo donde el DNA genera un RNA mensajero que da la orden de producir o no ciertas proteínas que resultan indispensables para que la célula se mantenga en buenas condiciones.
Cuando la célula es anómala, porque estamos en presencia de un cáncer, disminuye la Caveolina y, en cambio, aumenta la b -Catenina, disponible en el citoplasma y también en el núcleo, donde junto a factores transcripcionales de la familia Tcf/Lef produce un RNA mensajero con la orden “equivocada” de aumentar la Survivina y, en consecuencia, de promover la proliferación y sobrevivencia de células tumorales.
“La Caveolina, unida a la E-cadherina y en condiciones normales, secuestra a la b -Catenina y evita su migración al núcleo, controlando la expresión de Survivina. Este fue un hallazgo nuestro porque los problemas no sólo se generan por falta de degradación de b -Catenina, sino también gracias a este mecanismo de secuestro dependiente de Caveolina, que no estaba descrito”, señala el doctor Quest.
Ahora bien, Tcf/Lef y b -Catenina, no sólo intervienen en el aumento de Survivina, también incrementan la Ciclo Oxigenasa 2 (COX2), molécula que está sobreexpresada en cáncer y que, al igual que la Survivina , favorece la sobrevivencia celular y promueve la formación de tumores más grandes. La COX 2 es responsable, asimismo, de generar Prostaglandina E2 que aumenta la b -Catenina haciendo que el ciclo “vicioso” nunca acabe.
“Nosotros descubrimos que la Caveolina no sólo regula la Survivina , también lo hace con la expresión de COX2. Ello genera una retroalimentación positiva al interior de la célula que se traduce en que el cáncer sigue su curso, ya que todas las condiciones le son favorables”, resalta el investigador del centro Fondap CEMC.
Hallazgos mundiales
La importancia de los hallazgos del doctor Quest y su grupo han hecho que la prestigiosa revista Molecular Biology of the Cell publique este miércoles 15 de abril un artículo donde se da cuenta de tres descubrimientos chilenos: primero, que Caveolina tiene la capacidad de secuestrar b -Catenina, lo que regula la expresión de COX2, tal como ocurre con Survivina. Segundo, que esto evita la liberación de Prostaglandina E2 y la consecuente retroalimentación positiva del sistema que, finalmente, favorece la formación de tumores. Y, tercero, que la Prostaglandina E 2 que participa en este círculo vicioso no sólo proviene del interior de la célula, sino también del exterior. Así, cuando hay un exceso de ella debido, principalmente, a un proceso inflamatorio sostenido en el tiempo, se bloquea la asociación estratégica entre Caveolina, E-cadherina y b -Catenina y aumenta la b -Catenina nuclear promoviendo la transcripción de genes como Survivina y COX2 (ver figura adjunta).
“La Caveolina –que es un supresor de tumores cuando hay E-cadherina- disminuye en presencia de cáncer pero puede reaparecer más tarde, sólo si la célula también ha perdido E-cadherina, tal como ocurre en la metástasis. En ese caso la Caveolina no ayudará a la célula, sino que la perjudicará. Nosotros hemos logrado identificar los marcadores moleculares que explicarían esta ambigüedad y eso puede, eventualmente, favorecer el desarrollo de una terapia adecuada de acuerdo al estado de avance de la enfermedad”, acota el doctor Quest.
Cecilia Coddou
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