Dos nuevos aportes a la investigación básica en materia de enfermedades neurodegenerativas hechas por el doctor Claudio Hetz y su equipo, del Laboratorio de Estrés Celular y Biomedicina del Instituto de Ciencias Biomédicas de la Facultad de Medicina de la Universidad de Chile, fueron publicados el 8 de enero de 2008 en la revista oficial de la Academia de Ciencias de Estados Unidos, PNAS.
Doctor Claudio Hetz |
Uno de ellos fue la creación por parte de estos científicos del primer ratón knock-out condicional del mundo para el factor de transcripción XBP1 en el sistema nervioso central, el cual es esencial para la adaptación a estrés celular vinculado al daño de las proteínas.
Los ratones knock-out son aquellos que se modifican genéticamente para estudiar la función de genes y sus aplicaciones en el estudio de diferentes enfermedades, tecnología que es ampliamente usada. La novedad, en este caso, está en que se eliminó el gen de este factor de trascripción sólo a nivel de sistema nervioso central, es decir en el cerebro, y en ningún otro órgano, con lo cual se evitó lo que sucedía cuando se retiraba de todo el cuerpo: su fallecimiento. Este ratón no sólo vivió, sino que no presentó ninguna otra patología, por lo que es apto para investigaciones científicas.
Este mismo avance, explica el doctor Hetz, permitirá eliminar factores de trascripción selectivamente de diferentes órganos, según la enfermedad que se desee estudiar, por lo que se posiciona como un significativo aporte a la investigación científica.
Echa por tierra significativos estudios
El doctor Hetz, quien se desempeñó en el Departamento de Inmunología y Enfermedades Infecciosas de la Escuela de Salud Pública de Harvard, explica que la viabilidad de una célula depende estrictamente de la integración estructural y funcional entre diferentes organelos. Entre ellos, el retículo endoplásmico (RE) es un organelo esencial para el funcionamiento celular, pues asegura el correcto plegamiento de las proteínas. Por lo anterior, perturbaciones en su actividad conllevan una disminución de su eficiencia, lo que genera una acumulación de proteínas mal plegadas o “estrés de RE”.
A su vez, este “estrés de RE” activa una reprogramación génica para restablecer la homeostasis celular, denominada “respuesta a proteínas mal plegadas” o UPR, del inglés Unfolded Protein Response. El sensor de estrés mejor conservado en la evolución es el factor de trascripción llamado X-Box Binding Protein o XBP-1, siendo el regulador maestro de la UPR , lo que se traduce en una disminución del estrés en este organelo, promoviendo su adaptación a esta condición y la sobrevida de la célula.
En el caso de la enfermedad de Creutzfeldt Jacob, cuando células neuronales están afectadas por la replicación de la proteína infecciosa prion, se defienden activando respuestas a estrés celular con el objetivo de corregir este defecto.
Editor especial de
Current Molecular Medicine
Por sus destacados avances, el doctor Hetz es el editor invitado para un volumen especial de la revista Current Molecular Medicine, de alto impacto, que se dedicará a los temas de necrosis, apoptosis y autofagia. Para ello, contará con aportes de más de diez autores de todo el mundo, incluidos los doctores Andrew Quest y Andrés Stutzin, también del ICBM de la Facultad de Medicina de la Universidad de Chile.
“Fue un honor que me lo pidieran, porque debí seleccionar a los participantes, invitarlos y luego revisar para aceptar o rechazar sus trabajos; además, escribí uno de los temas y el prefacio general”, explica. Este número especial será publicado en marzo de 2008.
Descubrimientos del doctor Hetz han sido publicados en prestigiosas revistas como Science, Cell y EMBO Journal, entre otras. |
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Entonces, el segundo avance logrado por el laboratorio del doctor Hetz fue infectar con priones de “vacas locas” a estos ratones a los cuales se les quitó el factor de transcripción XBP1 del sistema nervioso central, de manera de probar la relación entre este regulador del plegamiento de proteínas y la patología: los resultados fueron negativos. “Para nuestra sorpresa, descubrimos que la eliminación del gen XBP1 en el sistema nervioso central no afecta el desarrollo de la neurodegeneración inducida por la replicación de proteínas de prion. Nuestros resultados sugieren que la activación de respuesta de las proteínas mal plegadas puede ser un epifenómeno asociado al daño irreversible que se genera”.
Estos descubrimientos echan por tierra todas las investigaciones que señalaban un vínculo positivo entre el gen y la enfermedad de Creutzfeldt Jacob y otras relacionadas también con el mal plegamiento de proteínas, como el Alzheimer y el Parkinson, “incluso una publicada por el doctor Claudio Soto y yo, en que correlacionábamos la acumulación de agregados proteicos como un factor central para el desarrollo de esta patología y otras”.
Avances en terapia génica
Luego de este descubrimiento, el doctor Hetz espera publicar la relación entre este gen y la esclerosis lateral amiotrófica o ELA, “que en este caso sí sería positiva, pues al eliminar este gen el sistema nervioso compensa la falta de esta función sobreactivando otra vía de sobrevida como es la autofagia, relacionada con la degradación de complejos proteicos vinculados a la enfermedad. Nuestros ratones knock-out condicionales en los que desarrollamos esta patología viven más, porque tienen activada la autofagia y eliminan las proteínas mutantes mal plegadas que llevan al desarrollo de ELA”. Asimismo, explica que éste sería un enorme aporte en terapia génica para esta patología; es por esto que, junto al Centro Fondap para Estudios Moleculares de la Célula y el ICBM, está preparando un laboratorio de bioseguridad para realizar ensayos pioneros en modelos de animales transgénicos de enfermedades neurodegenerativas y el uso de vectores virales para entregar posibles genes "terapéuticos" que alteren respuestas celulares como la UPR y la autofagia.
Cecilia Valenzuela |
