Doctor Francisco Javier Altamirano
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Esta patología –cuyo origen está en mutaciones del gen distrofina, lo que lleva a que los niveles de la proteína que sintetiza estén disminuidos o ausentes-, afecta a los niños desde su nacimiento y se caracteriza por una pérdida progresiva de la función muscular, hasta llevar al paciente a la postración y luego a su fallecimiento antes del primer tercio de vida, por falla respiratoria o cardíaca.
Según explica Francisco Javier Altamirano –quien alcanzó el grado de doctor en Ciencias Biomédicas bajo la tutela del doctor Enrique Jaimovich, y cuyo proyecto fue recientemente premiado por la Fundación Allende Connelly- en el laboratorio de su mentor comenzaron a investigar las alteraciones del factor de transcripción inflamatorio NF-kB. “Concluimos que utilizando inhibidores de calcio se modulaba la actividad de este factor y la expresión de mediadores inflamatorios en células musculares distróficas”.
Durante una primera estadía en el Brigham and Women’s Hospital del Harvard Medical School su trabajo lo llevó a comprender que este proceso es complejo y multifactorial, pues depende tanto de la entrada de calcio a la célula como de su liberación desde los reservorios intracelulares, lo que a su vez controla el factor de transcripción inflamatorio NF-kB y, posteriormente, afecta la expresión de distintos genes como la sintasa inducible del óxido nítrico, que está asociado con estrés oxidativo y daño”. Este nuevo conocimiento fue publicado por el Journal of Biological Chemistry en 2012.
Una segunda pasantía en ese centro de investigación le permitió al doctor Altamirano ahondar en el bloqueo de la vía movilizadora de calcio que es el inositol trifosfato, o IP3, mediante el uso de nifedipino administrado de forma intraperitoneal en modelos in vivo de esta enfermedad, lo cual deriva de una línea de investigación del doctor Enrique Jaimovich. “Nos dimos cuenta que esta droga antihipertensiva reducía las concentraciones de calcio y también los marcadores de daño muscular, como es la creatina kinasa”.
Probando nueva terapia
Así, con todo este conocimiento previo y junto a los candidatos a doctores Denisse Valladares y Carlos Henríquez, en el laboratorio de Fisiología Celular del Músculo, perteneciente al Programa de Biología Celular y Molecular, probaron esta propuesta de tratamiento con nifedipino en modelo in vivo de distrofia muscular de Duchenne, durante una semana, “y conseguimos un efecto muy beneficioso, que se manifiesta en una función muscular aumentada, porque la droga reduce las concentraciones de calcio intracelular, por lo que se bloquea el factor de transcripción inflamatorio NF-kB y, y a la vez, la expresión de varios genes proapoptóticos y prooxidativos, los cuales pueden dañar las fibras musculares”.
Por ello, y con el mismo grupo científico, el doctor Altamirano continuará estas investigaciones, pero esta vez con un medicamento antihipertensivo derivado del nifedipino, como es amlodipino, del cual se necesitan menos dosis y, por lo tanto, podría tener menores efectos secundarios. “Creemos que las células musculares distróficas liberan una mayor cantidad de adenosin trifosfato o ATP, sustancia que actúa como mediador paracrino y autocrino extracelular, lo que lleva a un incremento en los niveles de calcio intracelular y al posterior daño muscular. Lo que concluimos en este trabajo es que el nifedipino bloquea la salida de ATP, y por ende, el aumento de calcio intracelular mediado por este; además, reduce la expresión de genes proapoptóticos y prooxidativos, aumenta la fuerza y la resistencia muscular, así como bajan los niveles de creatina kinasa, que es marcador de daño. Por eso, pensamos que si modulamos esta salida de ATP extracelular, tal vez podríamos controlar muchos de los efectos degenerativos de la distrofia muscular de Duchenne”. Este estudio fue publicado en la revista científica PloS One en diciembre de 2013.
Actualmente, el doctor Altamirano se encuentra cursando su formación de postdoctorado en la Universidad de California en Davis, estudiando los mecanismos moleculares de la hipertermia maligna y de la distrofia muscular de Duchenne. Actualmente se encuentra trabajando en técnicas no invasivas que permitan aumentar la producción de óxido nítrico por parte del endotelio o células musculares, proceso que se presenta disminuido en la distrofia muscular de Duchenne.
Cecilia Valenzuela León |
