Doctor Claudio Hetz |
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El doctor Hetz, director alterno del Instituto de Neurociencia Biomédica y académico del Programa de Biología Celular y Molecular del ICBM de la Facultad de Medicina –junto a los doctores Eric Chevet, de la University of Bordeaux Segalen, Francia, y Heather Harding, de la University of Cambridge, Reino Unido- señala que en el último año se ha producido un crecimiento exponencial de publicaciones enfocadas a generar fármacos y herramientas de terapia génica para modular la respuesta a proteínas mal plegadas (UPR) como un nuevo enfoque para tratar diferentes enfermedades que involucran estrés celular crónico.
“Ha habido una explosión de estudios preclínicos realizados por distintas empresas farmacéuticas y laboratorios académicos, sobre todo en Estados Unidos e Inglaterra, donde descubrieron por primera vez drogas que pueden manipular la respuesta a estrés celular específicamente asociada a plegamiento de proteínas. Además, se demostró que estos productos son eficaces en la prevención de ciertos tipos de cáncer, como son los que para desarrollarse dependen de factores de transcripción de la respuesta a proteínas mal plegadas, como es uno de los que estudiamos en nuestro laboratorio, denominado XBP1. Es lo que pasó con el mieloma múltiple, cáncer que afecta a la médula ósea: su tratamiento actual, basado en inhibidores del proteosoma como el bortezomib (Velcade) –maquinaria celular cuyas funciones son la digestión de proteínas no plegadas incorrectamente- es muy inespecífico además de complejo, porque si se modifica el proteosoma se altera todo el proteoma de una célula. Pero, a su vez, el que las drogas indirectamente toquen la respuesta a proteínas mal plegadas mostró que había que estudiar ese proceso como blanco terapéutico. Y funcionó, después salieron al menos tres drogas distintas en etapas preclínicas y clínicas, aplicables en mieloma, en tumores sólidos y luego empezaron también a aparecer datos importantes en el área de metástasis y angiogénesis”.
De cáncer a obesidad
Las publicaciones revisadas también incluyen investigaciones una visión global e integradora en el área de terapia génica, diabetes, condiciones autoinmunes, trastornos hepáticos, obesidad y patologías neurodegenerativas. “Por ejemplo, en materia de diabetes y obesidad, hay aplicaciones muy potentes dadas a conocer en Science que muestran que la resistencia a la insulina implica estrés en el retículo endoplasmático; en esa línea, se probaron drogas genéricas que se denominan chaperonas químicas, que ayudan a estabilizar la estructura de las proteínas, obteniendo resultados espectaculares en revertir la resistencia a insulina y en mejorar los niveles de glucosa sanguínea. Es más, ya se probó en humanos y funciona, ahora hay empresas farmacéuticas que se dedican a su producción”. A ello, el doctor Hetz añade que “en el caso de nuestra contribución, hemos logrado resolver problemas fundamentales donde demostramos, mediante la manipulación genética de la respuesta a proteínas mal plegadas, que esta vía es clave para el desarrollo de distintos trastornos neurodegenerativos. Y luego, hemos podido llevar más allá el concepto, producto de la generación de vectores de terapia génica para aplicar este conocimiento”.
Y respecto de enfermedades autoinmunes, el doctor Hetz señala que hay bastantes investigaciones, en especial en inflamación intestinal, Síndrome de Crohn; “porque hay, de hecho, alteraciones genéticas en esta vía que generan inflamación descontrolada”.
En la revisión de artículos publicados respecto de avances terapéuticos basados en respuesta a proteínas mal plegadas, el doctor Hetz explica que este es un campo de estudio de patologías en mamíferos que ha tenido su mayor desarrollo a partir del año 2000, el mismo en que él inició su trabajo científico en la materia, “así que he podido ver la evolución de este campo en el tiempo. En la actualidad salen decenas de papers todos los días, a la fecha hay casi 7.000 artículos publicados. De manera que nuestro criterio de selección para esta revisión fue dar un enfoque preclínico: los estudios que discutimos se basan en modelos de enfermedades en animales y estudios terapéuticos reales, no investigación básica”.
Ese enfoque, dice, es el que ha llamado la atención de los científicos de todo el mundo, destacando finalmente que esta revisión “demuestra que nuestra opinión y visión como investigadores chilenos, importa”.
Cecilia Valenzuela León
Si desea revisar esta publicación, siga este vínculo: http://www.nature.com/nrd/journal/v12/n9/full/nrd3976.html
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